关于印发药物致癌试验必要性的技术指导原则的通知
国家食品药品监督管理局
关于印发药物致癌试验必要性的技术指导原则的通知
国食药监注[2010]129号
各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：
根据《药品注册管理办法》，为指导药物研究开发，国家局组织制定了《药物致癌试验必要性的技术指导原则》，现予印发，请参照执行。
国家食品药品监督管理局
二○一○年四月一日
药物致癌试验必要性的技术指导原则
1.前言
致癌试验的目的是考察药物在动物体内的潜在致癌作用，从而评价和预测其可能对人体造成的危害。任何体外实验、动物毒性试验和人体应用中出现的潜在致癌性因素均可提示是否需要进行致癌试验。国际上，对于预期长期使用的药物已经要求进行啮齿类动物致癌试验。在研究药物的潜在致癌作用中，致癌试验比现有遗传毒性试验和系统暴露评价技术更有意义。这些试验也可帮助理解无遗传毒性药物的潜在致癌作用。目前常规用于临床前安全性评价的遗传毒性试验、毒代动力学试验和毒性机理研究的数据，不仅有助于判断是否需要进行致癌试验，而且对于解释研究结果与人体安全性的相关性也是十分重要的。由于致癌试验耗费大量时间和动物资源，只有当确实需要通过动物长期给药研究评价人体中药物暴露所致的潜在致癌性时，才应进行致癌试验。
2.历史背景
在日本，根据1990年“药物毒性研究指导原则手册”，如果临床预期连续用药6个月或更长时间，则需要进行致癌试验。尽管连续用药少于6个月，如果存在潜在致癌性因素，也可能需要进行致癌试验。在美国，大多数药物在广泛应用于人体之前，已进行了动物致癌试验。根据美国药品食品监督管理局（FDA）要求，一般药物使用3个月或更长时间，需要进行致癌试验。在欧洲，“欧共体药品管理条例”规定了需要进行致癌试验的情况，包括长期应用的药物，即至少6个月的连续用药，或频繁的间歇性用药以致总的暴露量与前者相似的药物。
自2005以来，我国《药品注册管理办法》附件中规定预期临床连续用药6个月以上或需经常间歇使用的药物应进行致癌试验，并指出了进行致癌试验的多个考虑因素。2007年1月国家食品药品监督管理局药品审评中心发布的《治疗用生物制品非临床安全性技术审评一般原则》中阐述了相关产品致癌试验的要求。
2009年10月药品审评中心组织毒理专家、企业和研究单位代表召开了制定“药物致癌试验必要性技术指导原则”专题讨论会，会上基本认同了ICH S1A中内容的适用性，并结合国内情况进行了一些调整。
3.本指导原则的目的和适用范围
本指导原则的目的在于阐述何种情况下需要进行药物致癌试验，以避免实验动物资源、人力资源和物力资源的不必要使用。
确定药物是否需进行致癌试验的最基本考虑是病人的最长用药时间和来源于其它试验研究的任何担忧因素。也应考虑以下因素：预期患者人群、与潜在致癌性有关的前期研究结果、系统暴露程度、与内源性物质的异同、相关试验设计或与临床研究阶段相关的致癌试验的时间安排等。
本指导原则适用于《药品注册管理办法》中的相关化学药。其基本原则也适用于中药、天然药物和生物制品。
鼓励注册申请人就具体药物是否需要进行致癌试验及相关问题与药品审评中心进行交流。
4.进行致癌试验的考虑因素
4.1 期限和暴露量
预期临床用药期至少连续6个月的药物一般应进行致癌试验。大多数疗程为3个月的药物通常不会仅用到3个月，可能连续用药达6个月。
某些类型的化合物可能不会连续用药达6个月，但可能以间歇的方式重复使用。治疗慢性和复发性疾病（包括过敏性鼻炎、抑郁症和焦虑症），而需经常间歇使用的药物，一般也需进行致癌试验。某些可能导致暴露时间延长的释药系统，也应考虑进行致癌试验。
除非有潜在致癌因素存在，短期接触或非经常使用的药物（如麻醉药和放射性同位素标记的显影剂），通常不需进行致癌试验。
4.2 潜在致癌因素
如果某些药物存在潜在致癌的担忧因素，可能需要进行致癌试验。应慎重评价这些潜在致癌因素，因为这是大多数药物进行致癌试验的最主要理由。应考虑的几个因素包括：（1）已有证据显示此类药物具有与人类相关的潜在致癌性；（2）其构效关系提示致癌的风险；（3）重复给药毒性试验中有癌前病变的证据；（4）导致局部组织反应或其它病理生理变化的化合物或其代谢产物在组织内长期滞留。
4.3 适应症和患者人群
当特定适应症人群的预期寿命较短时（如2～3年之内），可能不要求进行长期致癌试验。用于晚期全身肿瘤的抗肿瘤药物，通常不需要进行致癌试验。当抗肿瘤药物较为有效并能明显延长生命的情况下，后期有继发性肿瘤的担忧。当这些药物拟用于非带瘤患者的辅助治疗或非肿瘤适应症长期使用时，通常需要进行致癌试验。
4.4 给药途径
动物的给药途径应尽可能与拟用的临床途径相一致；如果不同给药途径下代谢及系统暴露量相似，可采用其中一种给药途径开展致癌试验；此种情况下，应充分关注与临床给药途径相关的组织器官（如与吸入剂使用相关的肺部）中受试药是否得到充分暴露。药代动力学分布数据可提供受试药是否得到充分暴露的证据。
4.5 全身暴露的程度
局部用药（如皮肤和眼科用药）可能需要进行致癌试验。系统暴露量非常小的局部用药不需要以经口给药途径来评价其对内脏器官的潜在致癌作用；若有潜在光致癌性担忧，可能需要进行皮肤给药致癌试验（通常用小鼠）。除非有明显的全身暴露或相关担忧，经眼给予的药物通常不需要进行致癌试验。
对于化合物改盐、改酸根或碱基的情况，若已有原化合物致癌试验数据，应提供其与原化合物比较的药代动力学、药效学或毒性等方面无明显改变的证据。当药物暴露量和毒性发生变化时，可能需进行桥接研究来确定是否需要进行新的致癌试验。对于酯类和络合衍生物，上述类似数据对考虑是否需进行新的致癌试验是有价值的，应根据具体情况具体分析。
4.6 内源性肽类、蛋白类物质及其类似物
经化学合成、从动物或人体组织中提取纯化或生物技术方法（如重组DNA技术）生产的内源性肽类或蛋白质及其类似物，可能需要特殊考虑。
对于替代治疗的内源性物质（浓度在生理水平），尤其是当同类产品（如动物胰岛素、垂体来源的生长激素和降钙素）已有临床使用经验时，通常不需要进行致癌试验。
若从疗程、临床适应症或患者人群的角度考虑存在担忧因素，且中和抗体的产生并未使重复给药毒性试验的结果失去评价意义，内源性多肽、蛋白质及其类似物在下述情况下可能仍需要进行长期致癌性评价：1）其生物活性与天然物质明显不同；2）与天然物质比较显示修饰后结构发生明显改变。3）药物的暴露量超过了血液或组织中的正常水平。
5.附加试验的必要性
动物致癌试验的结果与人体的相关性仍然存在一些争议，作用机制的研究对评价动物出现的肿瘤与人体的相关性是有价值的。当动物致癌试验出现阳性结果时，可能需要做进一步的研究，探讨其作用机制，以帮助确定是否存在对人体的潜在致癌作用。
6.进行致癌试验的时间安排
当需要进行致癌试验时，通常应在申请上市前完成。若对患者人群存在特殊担忧，在进行大样本临床试验之前需完成啮齿类动物的致癌试验。
对于开发用于治疗某些严重疾病（如艾滋病）的药物，申请上市前可不必进行动物致癌试验，但在上市后应进行这些试验。这样可加快治疗危及生命或导致严重衰弱疾病药物的上市，尤其是没有满意的治疗方法时。
参考文献
（1）ICH，S 1A-药物致癌试验必要性的指导原则。
（2）《药品注册管理办法》,国家食品药品监督管理局，2007。
（3）《治疗用生物制品非临床安全性技术审评一般原则》，国家食品药品监督管理局药品审评中心，2006。
最高人民法院关于孙常临与张绍范为执行股东财产纠纷一案处理意见的复函
最高人民法院
最高人民法院关于孙常临与张绍范为执行股东财产纠纷一案处理意见的复函
1953年12月19日，最高人民法院
最高人民法院东北分院：
你院1953年11月30日法总字第4607号函悉，关于对孙常临与张绍范为执行股东财产纠纷一案的请示处理意见，我们认为：如孙成国所作买卖确非其夫孙常临共同所有，则不宜查封孙常临所有权的财产，反之，如该代销处系其父子共同所开，当然欠债孙常临亦应负责，查封孙常临的房产是可以的，希调查清楚，再作处理。
附：最高人民法院东北分院对股东财产处理的请示 法总字第4607号
最高人民法院：
我院本年度受理孙常临与张绍范为执行股东财产纠纷一案，经审理结果，其事实经过是这样：孙常临的儿子孙成武（个人的钱）与其姐丈张绍范各出资东北币100万元，于1949年12月开设第六代销处一所（给公家煤厂代销煤），1950年6月孙成武将他个人的100万元股转给其弟弟孙成国（与其父亲孙常临伙居），继因第六代销处之门市部政府不准存在，而改为第十七代销处，两个代销处资金共是东北币200万元，此时第六代销处经理为张绍范，第十七代销处经理为孙成国，在经营中张绍范掌握两个代销处的经济，因此除将煤款作以投机性买卖外，（张绍范个人的）并任意出赊第六代销处的煤，结果至1950年末已欠吉林煤厂煤款东北币21054万元，张绍范承认该项损失为其个人造成的，愿意负责偿还这笔损失，但没有财产，经原法院处理，保人及股东负连带偿还责任，除保证人垫付部分外，并将股东孙成国之父亲孙常临之房产2间半及地皮300平方米查封抵债。孙常临不同意主张：“查封之房产是孙常临、孙常恒、孙马氏三人所有权，与此案毫无关系，孙成国虽系孙常临之子，但其已达法定年龄（24岁）并兼已通过有关人已还东北币2000万元，俗语言‘父债子还，子债父不管’，再说我尚未死，我儿还无权处理我财产，查封我的财产还债，我坚决不同意”。
本院据上述情况对该案提出两个处理意见请批示：
第一是主张应该查封，其理由是：（一）孙成国挣钱拿家去他父亲也享用而儿子作买卖赔了不负责任是不对的。（二）父子是同财共居，家庭财产有他儿一份，因此查封他父亲房产是正确的。（三）已经查封处理了不好变更。
第二是不应该查封，其理由是：（一）以财产所有权来说，该房产为其父亲所有，在其父亲未死之前，未得其父亲同意其子无权处理其父亲的财产。（二）孙成国作买卖不是他父亲拿的资金（孙成国的哥哥孙成武给的）虽然往家拿钱，但从父子抚养关系上来说他有这种义务，再说孙成国有爱人在家，而拿回的钱是用在生活上，并未用在购买房产之上，因此将他父亲之房产查封给其儿子抵债是不合理的。
以上两个处理意见何者适当，请指示。
1953年11月30日
福建省司法厅关于印发《福建省公证机构综合实力评价办法》和《福建省公证机构综合实力评价标准》的通知
福建省司法厅
福建省司法厅关于印发《福建省公证机构综合实力评价办法》和《福建省公证机构综合实力评价标准》的通知
闽司（2007）143号
各设区市司法局：
为进一步规范全省的公证机构管理工作，现将《福建省公证机构综合实力评价办法》和《福建省公证机构综合实力评价标准》印发给你们，请认真贯彻执行。
二〇〇七年六月十三日
福建省公证机构综合实力评价办法
第一条 为建立健全公证机构评价体系，规范评价行为，引导和促进我省公证事业健康稳定发展，根据《公证法》、司法部《公证机构执业管理办法》和其他相关规定，结合我省公证工作实际，制定本办法。
第二条 公证机构综合实力评价工作依据科学、客观、公正原则进行。
第三条 公证机构综合实力评价工作由公证处自评，主管司法局核查，设区市司法局审查，省司法厅统一评定。
第四条 公证机构综合实力评价工作按照《福建省公证机构综合实力评价标准》评定。
第五条 全省的公证机构都必须参加由省司法厅统一组织实施的公证机构综合实力评价。
第六条 公证机构综合实力评价工作于评价年度的次年第一季度进行，每年一次。
第七条 评价年度的次年1月底之前，公证机构应当将填写好的《福建省公证机构综合实力数据登记表》提交给主管司法局，逐级审核后，由各设区市司法局于2月20日前提交给省司法厅。
第八条 省司法厅成立评价工作组，依据《福建省公证机构综合实力评价标准》和经核实的《全省公证机构综合实力数据登记表》，对各公证机构的综合实力给出评价结论。
评价工作组认为有必要对有关公证机构提供的情况进行核实的，可派出工作小组进行实地核实。
第九条 省司法厅对评价工作组给出的评价结论进行审查确认后，对各公证机构的综合实力按照《福建省公证机构综合实力评价标准》评出相应等级并排序，等级和排序情况在系统内予以公布。
第十条 综合实力评价结果作为公证机构年度考核的重要参考依据。
第十一条 公证机构应当按照省司法厅制发的《全省公证机构综合实力数据登记表》如实提供相关情况。
对伪造或故意隐瞒重要事实的，省司法厅将予以零分处理，通报批评，并取消三年内的评优评先资格。
第十二条 主管司法局应当对公证机构提供的情况进行审查核实，因故意或过失导致有关重要情况严重失实的，承担相应责任，并给予通报批评。
各设区市司法局对本辖区内公证机构综合实力评价工作承担领导责任。
第十三条 本办法由省司法厅负责解释。
第十四条 本办法自发布之日起施行。
福建省公证机构综合实力评价标准
本标准分为五个部分：人力资源评价指数、业务绩效评价指数、管理水平评价指数、办公条件评价指数、附加项目。前四项均设定基本水准和基准分值，总分为100分，有高于或低于基本水准情形的分别酌情加分或扣分；附加项目分值为15分，计入总分。
一、人力资源评价指数（基准分15分）
该部分主要反映公证处的人员素质和结构状况。
（一）学历（基准分5分）
基本水准：45岁以下的执业公证员均为法律本科以上学历（属国民教育系列）。
有下列情形的加分：
1、高于本科学历（包括双学历）的人数达到或超过总人数20%的加1分；
2、全体执业公证员均为本科以上学历的加2分；
3、非执业公证员均达到大专以上学历的加1分；
有低于基本水准情形的扣1分，低于人数超过20%的扣2分。
本项累计加分或扣分均不得超过2分。
（二）年龄结构（基准分3分）
基本水准：执业公证员平均年龄50周岁以下。
各年龄段35周岁以下、35-50周岁、50周岁以上）人数之比例合适的（合适比例参照标准为1:1.5:1）加1分；
平均年龄超过50周岁的扣1分,超过55周岁的扣2分。
（三）人员规模（基准分3分）
基本水准：县、不设区的市以及执业区域限制在某一县级行政区划内的公证处（以下简称县级公证处）执业公证员2-4人，设区的市公证处（以下简称市级公证处）4-10人。
高于或低于基本水准人数的分别加上或扣除1—2分；返聘人员超过20%的扣1分,但加分或扣分均不得超过2分。
（四）职称（基准分2分）
基本水准：80%以上执业公证员被评定了专业技术职称。
低于上述水准的扣1分，未评职称的扣2分。
本项不加分。
（五）其它结构（基准分2分）
基本水准：非公证员与公证员人数之比值县级公证处不高于1:1，市级公证处不高于1.5:1。
高于上述比值的扣1分。
本项不加分。
公证处或其工作人员因职业道德、执业纪律或其他遵纪守法方面的不良表现而被查处的，扣5—10分。
二、业务绩效评价指数（基准分50分）
本部分主要评价公证处的业务发展业绩，包括数量和质量两个方面。
（一）数量方面（基准分20分）
1、年办证件数（6分）
基本水准：以10万人口（指公证处所属执业区域范围内的常住人口和流动人口，下同）为1个系数，县级公证处的基本水准为150件+（人口系数-1）×80件；人口超过100万的视为100万计算（下同）；市级公证处的基本水准为1500件+（人口系数-1）×800件；城区有两个或两个以上公证处的基本水准为1000件+（人口系数-1）×500件；市级公证处业务管辖区域如果包括农村，则城区与农村区域分别以县级公证处、市级公证处的基本水准计算，两者之和为该处的基本水准（以下确定人均办证数、年业务收费、人均年业务收费基本水准均按此种办法计算）。
人口系数为整数值，小数部分按四舍五入处理（下同）。
高于或低于上述标准的分别加分或扣分，每增减20%的分别加扣1分，但加分或扣分均不得超过3分。
2、人均（以执业公证员为计算基数，下同）办证数（3分）
以10万人口为1个系数，县级公证处、市级公证处基本水准分别为人口系数乘以50（件）、100（件）。
高于或低于上述标准的分别加分或扣分，每增减20%分别加扣1分，但加分或扣分均不得超过2分。
3、年业务收费（7分）
以10万人口为1个系数，县级公证处的基本水准为8万元+（人口系数-1）×2万元；市级公证处的基本水准为50万元+（人口系数-1）×20万元；城区有两个或两个以上公证处的基本水准为40万元+（人口系数-1）×15万元。
高于或低于上述标准的分别加分或扣分，每增减20%的加扣1分。
4、人均业务收费（基准分4分）
以10万人口为1个系数，县级公证处、市级公证处基本水准分别为人口系数乘以1（万）、3（万）。
高于或低于上述标准的分别加分或扣分，每增减20%的分别加扣1分。
（二）质量方面（基准分30分）
依据公证质量检查评定办法和标准（另行制定）评定的等次确定得分。
评为优秀的得40分，良好的得30分；合格的得20分，不合格的为零分。
出现严重质量事故造成恶劣社会影响的扣40分。
三、管理水平评价指数（基准分20分）
本部分主要评价公证处内、外部管理的规范化、科学化水平。
（一）内部管理方面（基准分10分）
1、规章制度的建立（6分）
基本水准：基本建立了业务、人事、财务、资产、学习、后勤等方面的规章制度，并成文。
有下列情形的加分：
①各项制度（重点是业务管理和财务管理方面）内容翔实，且科学性和可操性比较强的加2分；
②规章制度汇编成册的加1分；
③其他在制度建设方面有创新情形的加1分。
有下列情形之一的扣1—3分：
①规章制度不全面；
②规章制度的内容过于简单；
③规章制度的内容缺乏科学性或与政策及其导向相违背；
④应上墙公布的制度未公布。
本项累计加分或扣分均不得超过4分，但没有规章制度的为零分。
2、规章制度的执行（基准分4分）
基本水准：重要规章制度得到切实执行。
规章制度执行不力或根本没有执行的，视情况扣1—4分，没有规章制度的为零分。
本项不加分。
（二）外部管理（基准分10分）
外部管理制度主要指公证处的主管司法局制定或批准的有关公证处管理方面的规章制度。
基本水准：外部管理制度基本健全、内容较为完整、符合政策及其导向、执行较好。
除参照内部管理方面有关加分、扣分情形的规定酌情加分、扣分以外，有下列情形的应当扣分：
①公证处主要负责人无公证员资格的（扣5分）；
②公证处无独立法人地位的（扣5分）；
③实际执业只有1人的（扣5分）；
④省厅制定的有关规范性文件不执行或执行不到位的（扣5分）；
⑤没有任何规章制度的（扣10分）；
本项累计扣分不超过15分。
四、办公条件评价指数（基准分15分）
（一）办公用房（基准分10分）
基本水准：县级公证处办公用房建筑总面积100平方米、人均25平方米；市级公证处办公用房面积200平方米、人均30平方米；办公场所环境整洁，有独立的接待、办证、档案存放功能分区。
有下列情形之一的加分：
①办公用房人均建筑面积超过基本水准5平方米的加2分；
②办公场所环境优美，功能区间设置合理的加1—2分；
③公证处对办公用房拥有产权的加2分。
以上累计加分不得超过5分。
不符合基准要求的酌情扣分，但不得超过4分。
（二）办公设施（基准分5分）
基本水准：人手一套中档办公桌椅、一台电脑，处里配备了电话、传真机、打印机、复印机、空调。
办公设施较新、性能优良或人均占有办公设施较多的酌情加1—2分。配有小汽车的加2分；有防潮、防霉的高档档案柜加1分。
办公设施不齐全的扣1分；办公设施陈旧的扣1分；性能低劣的扣1分。
本项加分或扣分均不得超过3分。
五、附加项目（15分）
利用办证软件办证的加5分。公证处及个人获司法部表彰的各加5分，获省级表彰的各加3分，获设区市表彰的各加2分，累积加分不超过10分。
六、等级评定
公证机构综合实力等级分为AA级、A级、B级、C级。依据本评价标准，得分120分以上（含120分）的为AA级；得分100—119分的为A级；得分85—99分的为B级；得分为65—84分的为C级；低于65分的不评级。